摘要：
       多年來(lái)，藥物開(kāi)發(fā)的瓶頸一直是在合成這個(gè)步驟上，其原因在于用以驅(qū)使合成反應(yīng)的方式一直是傳??的熱力加熱。而技術(shù)的開(kāi)發(fā)讓微波成為加熱反應(yīng)更有效的方法。那些本需要幾小時(shí)，甚至幾能才能??成的合成反應(yīng)現(xiàn)在只需幾分鐘，因而讓有機(jī)化學(xué)家們有更多的時(shí)間用以分析和優(yōu)化??們的反應(yīng)，使??們更有創(chuàng)造性。微波合成包括很多有優(yōu)點(diǎn)，例如反應(yīng)??率的??升，產(chǎn)率的??高和 “更干凈”的化學(xué)。由 CEM ??開(kāi)發(fā)的新型微波環(huán)形單膜腔把??有傳??合成設(shè)備的優(yōu)點(diǎn)以及微波??間加熱的能力結(jié)合于一個(gè)簡(jiǎn)潔但具有強(qiáng)大作用的儀器上。Abbott 實(shí)驗(yàn)室（芝加哥、伊利諾??）使用此儀器執(zhí)行了針對(duì)藥物開(kāi)發(fā)的合成反應(yīng)。化學(xué)家們發(fā)現(xiàn)環(huán)形單膜腔輔助有機(jī)合成的好處是在傳??方法和從前的微波方法上的大量改良。

        使用傳統(tǒng)熱傳導(dǎo)加熱法使得藥物合成在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中是一個(gè)緩慢而??勁的步驟，但是zui近新一代的微波合成儀器為化學(xué)家們提供了足以在幾分鐘內(nèi), 取代了傳統(tǒng)上的幾小時(shí)甚至幾天, 完成反應(yīng)的有力工具。此外，化學(xué)家們也發(fā)現(xiàn)它們能提升產(chǎn)率，減少副反應(yīng)，和降低完成反應(yīng)所需要的溶劑。

        微波是一種處于電磁譜末端的電磁能。雖然微波包含著一個(gè)電??和一個(gè)磁??，但是只有電??將能量轉(zhuǎn)移用以加熱一個(gè)物質(zhì)。與平常化學(xué)鍵的能量（80－120kcal/mol）比起來(lái)，微波光子的能量相當(dāng)小（0.03 kcal/mol），所以不會(huì)直接對(duì)分子結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。因此吸收了微波所引起的效果于分子活動(dòng)上。

        微波通過(guò)兩種作用將能量傳遞至一個(gè)物質(zhì)上。在偶極旋轉(zhuǎn)中，極性分子會(huì)試圖與微波的電??對(duì)齊。而分子試圖在電??中定位所引起的運(yùn)動(dòng)造成能量的轉(zhuǎn)移。離子傳導(dǎo)是第二種能量轉(zhuǎn)移的方法。當(dāng)在被加熱的物質(zhì)中有自由的離子存在時(shí)，電??所引起的離子活動(dòng)造成快速的加熱。當(dāng)物質(zhì)的溫度升高，能量的轉(zhuǎn)移就更有效率。微波的能量轉(zhuǎn)移比分子的松弛來(lái)得要快，形成不平衡的能量轉(zhuǎn)換和影響系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的瞬間高溫。

        大部分早期的微波合成是在多模系統(tǒng)中所做的。這些系統(tǒng)有較大的腔體并且被成功的應(yīng)用于含有多種樣品的合成反應(yīng)，甚至體積大于 1 升的反應(yīng)。然而藥物開(kāi)發(fā)*的小??獨(dú)立樣品合成反應(yīng)在多模系統(tǒng)中存在著許多問(wèn)題，因?yàn)槎嗄x器腔體的設(shè)計(jì)本身就有著冷點(diǎn)與熱點(diǎn)的問(wèn)題存在，造成對(duì)小??獨(dú)立樣品加熱的困難。

        在過(guò)去十年中，有著統(tǒng)一能量分配和能更有效的應(yīng)用于小??樣品的單模腔微波儀器在市面上問(wèn)世。這些新??腔體更適合於藥物開(kāi)發(fā)方面的工作，因?yàn)楦吣芰棵芏仁沟媚芰勘桓行У木劢埂Ｈ欢偃粼谝粏文Ｇ恢校瑯悠返拇笮』驑O性有所變動(dòng)，便能大規(guī)模的影響微波與樣品的配合。由于這個(gè)原因，單模腔體系統(tǒng)通常需要某種手動(dòng)的調(diào)諧裝置。

圖表 1: Discover 的單膜微波腔

        zui早的單模腔設(shè)計(jì)包括了一個(gè)磁控管、一個(gè)方形的波導(dǎo)（微波腔）和一個(gè)手動(dòng)調(diào)諧裝置用以調(diào)節(jié)樣品能量吸收的效率。zui近微波科技的突破使得單模腔儀器有相當(dāng)大的改良，使得手動(dòng)調(diào)諧成為歷史。由美國(guó)CEM研制生產(chǎn)的Discover系統(tǒng)是世界上*專為藥物研究而設(shè)計(jì)的諧振單膜微波合成系統(tǒng)（圖1），該系統(tǒng)的環(huán)形單膜腔設(shè)計(jì)為微波合成提供了*的能量輸出，減少了副產(chǎn)物，并提高了產(chǎn)率。在此設(shè)計(jì)中微波穿過(guò)一個(gè)到多個(gè)波導(dǎo)腔中的狹縫，根據(jù)樣品的溫度自動(dòng)調(diào)整、補(bǔ)償反應(yīng)所需能量。
 

        相對(duì)于CEM的前一代儀器及其他廠家的微波合成儀器這種環(huán)形單膜腔容量更大，并且在使用上更加具有彈性：它可以使用體積從1ml到125ml不等的容器。Discover還能在開(kāi)放容器內(nèi)進(jìn)行傳統(tǒng)的常壓反應(yīng)試驗(yàn)，并且在加熱過(guò)程中配備了冷凝回流裝置和試劑添加裝置。另外Discover系統(tǒng)還為化學(xué)家們提供了電磁攪拌裝置和快速冷卻裝置，前者提高了各種試劑的混合度，后者通過(guò)壓縮氣體的注入來(lái)冷卻反應(yīng)，降低了反應(yīng)的熱滯性，因而大大減少了副反應(yīng)，提高了產(chǎn)出率。Discover系統(tǒng)包含了所有傳統(tǒng)方法的優(yōu)點(diǎn)以及微波合成率、高產(chǎn)率的特點(diǎn)，此外它不但能應(yīng)用于液相合成反應(yīng)，而且還能應(yīng)用于固相合成和無(wú)溶劑合成。

        該系統(tǒng)配有壓控及溫控裝置。通過(guò)增加壓力可以提高樣品的沸點(diǎn)，進(jìn)而加快反應(yīng)速度，壓力范圍在0-20 bar 之間。的紅外溫控技術(shù)能的測(cè)量反應(yīng)體系的溫度，并保證樣品的溫度不會(huì)超過(guò)設(shè)定溫度以確保整個(gè)反應(yīng)在*化的條件下進(jìn)行。

        微波作為一種加速加熱過(guò)程的工具是非常有效的，它可以使樣品溫度瞬間上升，致使反應(yīng)速度較常規(guī)方法快10到1000倍，并且提高產(chǎn)率50到100％，甚至是對(duì)那些產(chǎn)率極低的合成反應(yīng)。因?yàn)槲⒉芸焖俚呐c反應(yīng)物耦合，使得微波能夠廣泛應(yīng)用于多相合成反應(yīng)之中，尤其是在聚合物載體上的反應(yīng)，微波能夠大幅縮短反應(yīng)時(shí)間。由于具有這樣的特性，微波成為固態(tài)和無(wú)溶劑合成反應(yīng)的*熱源。

        由于微波不能加熱非極性物質(zhì)，所以我們可以通過(guò)在反應(yīng)體系中加入一些非極性物質(zhì)降低反應(yīng)物的溫度，使微波也能作為一些熱敏合成反應(yīng)的熱源。非極性溶劑在反應(yīng)體系中扮演冷源的角色，它們能吸收多余的熱量以降低反應(yīng)物的溫度，并且不削弱反應(yīng)物被微波瞬間加熱的特性。
圖表 2: 親核芳香取代反應(yīng)

        圖2中所顯示的反應(yīng)是由Abbott（Chicago, IL）實(shí)驗(yàn)室的Anil Vasudevan 博士所做的親核芳香取代反應(yīng)。他用Discover有機(jī)合成系統(tǒng)把不同類型的配合基分別連接到一個(gè)基本分子骨架上，生成八種不同的化合物，此過(guò)程反應(yīng)溫度175℃，僅需10分鐘即可完成。Vasudevan 博士還通過(guò)該儀器利用烷基溴對(duì)苯酚化合物進(jìn)行烷基取代的合成反應(yīng)展示了微波在固相合成中的（圖3）。可以看出這兩個(gè)反應(yīng)的產(chǎn)率都有所提高，并且反應(yīng)速度都有顯著的提高。
圖表 3: 苯酚化合物的烷基取代合成反應(yīng)

        Vasudevan 博士還利用Discover有機(jī)合成系統(tǒng)完成了四氫嘧啶的Bignelli合成試驗(yàn)（圖4）及1,3,4-二唑的合成反應(yīng)。Bignelli合成反應(yīng)是一個(gè)三元縮合反應(yīng)，利用Discover系統(tǒng)可把反應(yīng)溫度保持在170℃，僅需5分鐘就能完成，且產(chǎn)率可達(dá)到60－90％，而此反應(yīng)常規(guī)方法在150℃下需要一個(gè)半小時(shí)才能完成。從中可以看出微波加熱可使反應(yīng)溫度提高10－20℃，這就是反應(yīng)速度提高數(shù)十倍的原因。
圖表 4： 四氫嘧啶的Bignelli合成

        許多研究人員通過(guò)微波輔助合成來(lái)完成那些對(duì)藥物開(kāi)發(fā)有重要意義的合成試驗(yàn)，這當(dāng)中包括鈀催化反應(yīng)。*個(gè)通過(guò)微波來(lái)完成的鈀催化反應(yīng)是由印度的A.Wali博士等人于1994－95年在CEM的微波系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)的. 鈀催化反應(yīng)中生成的C-C鍵在合成化學(xué)中極其重要。A.Wali博士等人使用多膜微波合成儀器完成了碘代苯與1－癸烯的Heck反應(yīng)，此反應(yīng)在微波下僅需10min，而傳統(tǒng)方法卻需要14個(gè)小時(shí)。
1995年Villemin博士（ENSL de Caen, Caen, France）在西班牙的一次學(xué)術(shù)會(huì)議上發(fā)表了以單模微波為熱源的鈀催化反應(yīng)報(bào)告，他僅用了140W的功率在10分鐘內(nèi)就成功的完成了由鈀催化的Heck反應(yīng)（圖5）。

圖表 5： 微波助效鈀催化Heck反應(yīng)
        自從1996年M.Larhed和A.Hallberg博士（Uppsala大學(xué)，瑞典）發(fā)表了*篇關(guān)于微波應(yīng)用于鈀催化反應(yīng)的報(bào)告之后，他們又陸續(xù)以同一課題發(fā)表了多篇研究報(bào)告，通過(guò)這些研究他們向人們展示了微波在鈀催化反應(yīng)中的眾多優(yōu)點(diǎn)。

        微波加熱的速度有著另外一些優(yōu)點(diǎn)。它可以讓化學(xué)家們有足夠的時(shí)間來(lái)分析反應(yīng)，以優(yōu)化反應(yīng)并提高產(chǎn)率。

        微波輔助合成是一個(gè)在逐漸完善的新興領(lǐng)域。在未來(lái)幾年中它對(duì)藥物研發(fā)和醫(yī)藥化學(xué)將發(fā)揮重要作用。這項(xiàng)技術(shù)zui終將會(huì)取代電熱板等傳統(tǒng)加熱方式，而微波儀器也會(huì)逐步完善。CEM的Discover系統(tǒng)已經(jīng)有幾種不同的機(jī)型問(wèn)世。

        Discover的先進(jìn)技術(shù)使的它的使用者有足夠的時(shí)間來(lái)思考和創(chuàng)新。由于藥物合成本來(lái)就已經(jīng)夠復(fù)雜了，所以操作復(fù)雜或需要由多人操作輔助合成儀器是不可取的，而CEM的Discover系統(tǒng)操作靈活，易用，集速度和能力與一身，是有機(jī)合成化學(xué)家們的理想選擇。

        作者M(jìn)ichael J. Colins博士是CEM Corp.的執(zhí)行總裁兼總。他于1978年以優(yōu)等成績(jī)?nèi)〉没瘜W(xué)學(xué)士學(xué)位，并隋后取得物理化學(xué)博士學(xué)位。Collins博士曾多次取得各項(xiàng)企業(yè)家獎(jiǎng)項(xiàng)，并于1990年被Inc.雜志評(píng)為“1990年企業(yè)家”。他現(xiàn)在是ALSSA（Analytical & Life Science System Association）的成員，并曾是此組織的理事長(zhǎng)。他曾多次于各個(gè)行業(yè)雜志上被刊出，并參與了屬于ACS專業(yè)參考書(shū)目，“微波樣品處理入門”一書(shū)的著作。